El tratamiento del Cáncer se encuentra en permanente evolución logrando importantes avances en el índice de curación y el incremento de la supervivencia de los pacientes.
Los tumores se forman a partir de células de tejidos normales producidos por cambios en su ADN que se llaman “mutaciones” que los crean. Cuando hay una mutación, la célula se transforma y comienza a dividirse sin control desarrollando el cáncer.
Hasta hace relativamente poco tiempo se clasificaba a los tumores en función de su tejido de origen: cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de hígado… y a partir de ahí se dirige al paciente a los especialistas en pulmón, mama, en hígado… Pero el lugar de origen no define el tumor, o lo hace solo en parte. Por primera vez tenemos la capacidad de secuenciar (analizar) el ADN (genoma) de cada tumor. Esto nos permite entender lo que está pasando en función de las mutaciones existentes. Y podemos diseñar fármacos, denominados agentes biológicos específicos, a la carta, que vayan dirigidos a una o unas mutaciones concretas.
Los tratamientos habituales del cáncer son varios, muchos de ellos pueden ser curativos como sucede con la Cirugía, la Radioterapia e incluso la misma Quimioterapia, estos se encuentran en constante evolución logrando cada día mejores resultados terapéuticos, reduciendo la mortalidad por el cáncer a un ritmo del 2 % por año y ofreciendo cada vez mejor calidad de vida para el paciente.
Todo esto conlleva a que la cirugía del cáncer actualmente sea cada vez menos agresiva y menos mutilante, logrando preservar muchas veces los órganos donde se desarrolla el tumor, ya que cada vez se complementa en mayor medida con otros tratamientos (radioterapia y quimioterapia) realizándose después de ellos, con actuaciones más eficaces y seguras.
La Radioterapia también ha evolucionado de manera significativa siendo muchas veces tan efectiva como la cirugía, gracias a las nuevas y más sofisticadas máquinas de irradiación que logran la destrucción selectiva del tumor con pocos efectos secundarios a los tejidos vecinos.
La quimioterapia, la tercera arma terapéutica contra el cáncer, llamada sistémica junto con el tratamiento hormonal porque se administra al paciente (por vía parenteral u oral) también ha evolucionado de manera significativa.
Estos tratamientos sistémicos se utilizan cada vez de manera más precoz, asociándose a la cirugía y la radioterapia antes y después de las mismas como acción preventiva de posibles recaídas posteriores. Incluso como arma terapéutica única; La quimioterapia ha logrado el control, a veces definitivo, de procesos tumorales incluso en situación avanzada, tal como sucede con las leucemias, los linfomas, algunos tumores infantiles, tumores testiculares, etc.
Todo ello se ha debido gracias al aumento del desarrollo de nuevos agentes específicos destinados a actuar sobre las distintas mutaciones identificadas en el tumor. Este último grupo de agentes componen las llamadas “Terapias Dirigidas” (fármacos que interfieren en las mutaciones específicas que causan el cáncer) juegan, en el momento actual, un papel transcendental y han representado un paso importante para dejar atrás el concepto clásico de que un mismo tratamiento sirve para todos los tumores.
Pero uno de los avances terapéuticos de mayor transcendencia actual y mayor futuro, es el tratamiento inmunológico del cáncer, llamado Inmunoterapia y que incorpora agentes altamente efectivos, está logrando controlar algunos tumores avanzados hasta ahora incontrolables y que, en algunos casos, puede incluso ser hasta curativa. Estos tratamientos se diferencian de los anteriores por la diferente manera de actuar.
Comenzaremos explicando el funcionamiento del sistema inmunitario, uno de los sistemas más eficaces presentes en el organismo, existe de manera fisiológica para la defensa de cualquier tipo de agresión al mismo. Este sistema ha ido evolucionando a lo largo de miles y miles de años y esta destinado a la defensa de la acción de agentes externos y permite al ser humano el sobrevivir en un entorno hostil.
Está formado por una gran variedad de células con funciones específicas que actúan de manera coordinada para reconocer y eliminar del organismo las células anormales. Estas células anormales presentan en su superficie o se liberan cuando se destruyen, unas moléculas denominadas antígenos que son los que estimulan el sistema inmunitario que produce respuestas a través de unos anticuerpos.
Un componente importante de esta respuesta es la activación y producción de linfocitos T cuya función es la de neutralizar o eliminar a éstas células anormales. Estos linfocitos T se activan mediante la presentación de dichos antígenos a través de una células especiales del sistema inmune que se denominan Células Dendríticas, cuyo papel fundamental es presentar los antígenos de activación.
Los Linfocitos T activados son los que actúan sobre las células del tumor y provocan su destrucción. Figura 1.
Aquí podemos ver un mecanismo del funcionamiento del sistema inmune ante el tumor. Los antígenos presentados por las células detríticas provocan la activación de los Linfocitos T.
Mecanismo de funcionamiento del sistema inmune ante el tumor.
A través de los antígenos que son presentados por las células dendríticas y activan los Linfocitos T.
El problema que sucede con los tumores malignos, es que en un momento determinado, no conocido del todo aún, la acción destructiva de estos linfocitos es neutralizada o disminuida por la acción de elementos que produce el tumor.
Algunas veces esta neutralización no es completa y el sistema inmune del paciente funciona de forma leve y entonces el tumor crece de manera más lenta, aunque finalmente termina invadiendo diversos órganos y causando el fallecimiento del paciente.
Estos conceptos que se conocen desde hace ya mucho tiempo han llevado al desarrollo de fármacos destinados a desbloquear este sistema paralizador de la acción destructiva de los linfocitos y es la base de la Inmunoterapia actual y que intentaremos explicar de una manera lo mas simple posible.
Para poder realizar esta acción de “desbloqueo” se han desarrollado una serie de agentes, anticuerpos monoclonales, que actúan en el paciente para que su sistema inmune recupere su capacidad defensiva y han sentado una nueva etapa terapéutica mediante el empleo de los llamados Agentes Inmunoterápicos.
Los primeros beneficiados en esta nueva situación son los pacientes que sufren tumores más agresivos y con escasa posibilidad de obtener alguna respuesta con tratamientos convencionales. Es el caso del melanoma maligno, tumor cutáneo que cada año acaba con miles de vidas en el mundo y que ha sido el primero en contar con esta terapia inmunológica demostrando un alto índice de eficacia con importante incremento de la supervivencia.
Los fármacos son Anticuerpos Monoclonales (AcM) que actúan a nivel de los receptores de los linfocitos y las células del tumor, liberando la inhibición que el tumor provoca sobre los mismos y permitiendo que actúen como elementos destructores. Es decir, que el propio sistema inmunológico del paciente recupere la capacidad para atacar el tumor. Dicha actuación sobre estos puntos en inglés se denominan “Check point Inhibitors”.
El primer fármaco de este tipo fue desarrollado por la empresa BMS (Bristol Meyers Squib) denominado Ipilimumab y actúa bloqueando la acción inhibidora de un receptor del Linfociito T, denominado CTLA4 que tiene frenada la actuación del mismo logrando la recuperación de su mecanismo destructivo (Anti CTLA4).
El Ipilimumab se ensayó en Melanoma Avanzado como agente único hace ya mas de 4 años logrando un alto índice de respuestas que incitaron al desarrollo de un amplio programa de desarrollo e investigación clínica.
El segundo fármaco que se investigó por la misma empresa BMS fue el Nivolumab que actúa sobre otro receptor del Linfocito T denominado PD1 que en bloqueado por el Nivolumab evitando que los ligandos PD-L1 y PD-L2 puedan unirse al receptor PD1 y de esta manera mantener el efecto destructivo del linfocito T sobre el tumor (Anti PD1). En la siguiente imagen se ilustra el funcionamiento del bloqueo de los receptores CTLA4 Y PD1.
Figura 2
Ambos agentes (Ipilimumab y Nivolumab) se han empleado como agentes únicos o combinados entre ellos.
Han logrado una tasa de respuestas superior al 60% con remisiones completas del 22% en pacientes portadores de melanomas metastásicos muy avanzados.
Ante estas respuestas en el Melanoma se realizaron estudios en otros tumores como el cáncer de pulmón avanzado y de mal pronóstico, Cáncer de Páncreas, Tumores Hepáticos, Colo-rectales y Tumores de Cabeza y cuello.
Simultáneamente otros Laboratorios han desarrollado agentes similares como el Pembrolizumab (AntiPD1) de MSD en Melanoma y Carcinoma de Pulmón y el Atezolizumab (AntiPDL1) de Roche en Tumores Uroteliales.
La revista «Nature Reviews Clinical Oncology» publicaba hace poco una revisión de cerca de 200 artículos científicos llevada a cabo por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) que revela el potencial de la inmunoterapia para mejorar en el futuro la supervivencia frente al cáncer de páncreas.
Asimismo el equipo dirigido por José Antonio López Martin responsable de la Unidad de Ensayos Clínicos en Fase Temprana en Oncología (UFTO) del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario 12 de Octubre, apunta a “que nos encontramos ante un «cambio de rumbo» gracias a la aparición de nuevos tratamientos diseñados para activar el sistema inmune para que reconozca y ataque directamente al tumor.
Al mismo tiempo, por otra parte, los investigadores y los clínicos han observado que los ensayos hasta ahora realizados tienen características peculiares, como que en algunos casos pasan de la fase I a la III directamente o que debido a los buenos resultados obtenidos en el grupo del fármaco han tenido que parar el ensayo por cuestiones éticas, ya que no se puede tener a los pacientes con un placebo o un fármaco en el grupo de control con resultados significativamente inferiores.
Es por ello, que creemos que habría que establecer unos criterios propios para este tipo de moléculas, dado los resultados que se están observando». Para los laboratorios farmacéuticos también es un reto.”
Vídeo explicativo de la inmunoterapia
En la Unidad de Oncología de nuestro Hospital HC Marbella Hospital Internacional estamos realizando tratamientos con Inmunoterapia desde hace un par de años, en general con excelentes resultados.
Comenzamos a utilizar Ipilimumab (Anti CTLA4) en Melanoma avanzado y en la actualidad además estamos empleando Nivolumab y Pembrolizumab (Anti PD1) también en Melanoma y Cáncer de Pulmón avanzados. Esto ha sido posible gracias al Programa de Uso expandido de los Laboratorios Bristol Myers Squib y Merck Sharp & Done (MSD).
Los resultados hasta ahora obtenidos son equivalentes a los reportados en la literatura con niveles muy altos de respuesta y tolerancia excelente al tratamiento.
Algunos de estos fármacos se encuentran ya disponibles en limitadas indicaciones al haber sido aprobados por la Agencia Europea y Española del medicamento, siendo su elevado coste cubierto por el Sistema Nacional de Salud y esperamos que las aseguradoras lo hagan de igual manera.
Jefe de Unidad Oncológica HC Marbella
marzo 1, 2016
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